Le Pr.Mathieu CECCALDI : Les avancées du programme DHUNE dans la Maladie d'Alzheimer

Au lendemain de la journée mondiale contre la maladie d'Alzheimer, le Pr Mathieu CECCALDI, revient sur les origines et les conséquences d'une maladie qui en France concerne plus de 900 000 personnes avec celle liée à une pathologie apparentée. Des hommes et femmes soutenues par plus de 2 millions d’aidants proches. L’occasion aussi pour le professeur de revenir les traitements existants et les avancées dans le domaine de la recherche.

FHI --- Pouvez-vous brièvement nous rappeler les principaux symptômes de la maladie ? 
Pr.Mathieu CECCALDI --- Il s’agit d’une maladie du Cortex Cérébral liée à des protéines anormales qui s’accumulent dans le cerveau : le peptide Béta-amyloïde et une forme anormale de la protéine Tau. Depuis 30 ans nous savons qu’elles sont impliquées dans la neurodégénérescence des neurones liés aux fonctions cognitives (cognition, mémoire, langage, capacités à organiser/planifier) causée par la Maladie d'Alzheimer. Les symptômes majeurs sont le déficit de mémoire, la capacité à enregistrer à long terme de nouvelles informations, ainsi qu'une altération des initiatives, de la capacité à planifier, à organiser et à faire face à des situations plus ou moins complexes et nouvelles. D'autres fonctions (langage, gestualité, capacités visuo-spatiales...) sont souvent touchées plus tard dans l'évolution de la maladie. C’est une maladie dont la fréquence augmente avec le vieillissement, qui touche 800 000 à 1 million de personnes en France, un peu plus les femmes que les hommes.

FHI --- Quelles en sont les causes ?
Pr.Mathieu CECCALDI --- En dehors des formes génétiques (quelques milliers de personnes en France), les causes sont complexes et liées à une accumulation de facteurs : l’âge, les facteurs de susceptibilité génétique (25-26 gênes), qui exposent plus au risque de développer la maladie, des facteurs liés au mode de vie, aux maladies cardio vasculaires (hypertension, diabète). On sait aujourd’hui également qu’il y a certains facteurs protecteurs comme la réserve cognitive (notamment liée au niveau d’éducation) qui permet au cerveau de compenser plus longtemps les effets délétères des lésions qui le touchent.

FHI --- Quels sont les traitements en cours ?
Pr.Mathieu CECCALDI --- Nous n’avons à ce jour que des médicaments symptomatiques (qui traitent les conséquences et non les causes de la maladie), à partir de molécules inhibitrices de l’enzyme destructrice de l’acetylcoline (neuromédiateur qui intervient dans l’attention, la concentration, la cognition). Mais les effets de ces médicaments sont modestes. Nous les associons à d’autres médicaments permettant de traiter les troubles liés à la maladie (angoisse, dépression, délire, agitation). Nous explorons aussi beaucoup l’approche non médicamenteuse qui a surtout un impact positif sur les troubles du comportement, pour les personnes à un stade avancé dans la maladie.

FHI --- Quelles sont les avancées au niveau de la recherche ?
Pr.Mathieu CECCALDI --- Il y a eu beaucoup d’essais cliniques qui ont malheureusement échoué car ils arrivaient à un stade trop tardif de la maladie. La tendance actuelle est d’utiliser des médicaments susceptibles d'agir directement sur les lésions cérébrales, notamment des anticorps monoclonaux anti Amyloïdes pour détruire la protéine Amyloïde et de tester les nouvelles molécules sur des personnes le plus tôt possible, quand elles ont très peu de symptômes.

Nous devons donc être capables d’effectuer un diagnostic très précoce et d’identifier de nouveaux biomarqueurs. C’est l’axe que nous développons notamment avec les chercheurs du programme DHUNE. Peu de centres en France sont impliqués dans la recherche thérapeutique car elle est chronophage et nécessite des équipes spécialisées et un plateau technique important. Nous avons la chance, avec DHUNE, d’avoir une équipe de chercheurs dédiée, ayant accès aux technologies de neuro imagerie de pointe (IRM 7T du CEMEREM: seul appareil en France corps entier et multinoyaux), et nous collaborons avec la médecine nucléaire qui développe des outils d'imagerie moléculaire (CERIMED).

Nous travaillons également sur la thématique spécifique de la neuropsychologie afin d’établir la relation entre la cognition et les différentes parties du cerveau impliquées et développons des tests qui pourraient contribuer à un diagnostic précoce. C’est un des points forts de notre service. Nous nous intéressons aussi au rôle de l’âge pour mieux définir la maladie, ses symptômes et son évolution qui peuvent être différents selon les périodes de la vie qui voient la maladie s'installer (les formes à début "précoce", avant 60 ans versus les formes tardives s'exprimant aux alentours de 80 ans). Et nous travaillons également sur les formes cliniques atypiques de la maladie, celles qui débutent par exemple par un déficit de vision ou un déficit de langage.

FHI --- Quelles sont, selon vous, les pistes qui n’ont pas été suffisamment explorées pour apporter des solutions ?
Pr.Mathieu CECCALDI --- Les industriels se sont beaucoup intéressés à la protéine Amyloïde, celle qui est notamment touchée dans la forme génétique, mais la protéine Tau a probablement un rôle très important dans la neurodégénérescence. Nous avons beaucoup d’espoir sur des molécules qui interviendraient contre la protéine Tau anormale et commençons des essais cliniques avec ces nouvelles molécules. C’est une voie insuffisamment explorée et qui est importante car la neuropathologie montre que en cas de Maladie d'Alzheimer, plus on a de protéines Tau anormales dans le cerveau, plus on a de symptômes.

Dans les acteurs secondaires, un certain nombre d’éléments nous font penser que des processus inflammatoires entrent en jeu, nous devons donc approfondir cette question. Les équipes de DHUNE travaillent sur les métaloprotéases intervenant sur l’inflammation avec pour objectif de développer des travaux allant du fondamental à l’humain sur l’inflammation. Toutes les pistes sont importantes, il ne faut rien négliger et s’intéresser également aux facteurs secondaires. Enfin, une récente étude scientifique semble montrer que la prévalence de la maladie entre les années 1980 et les années 2010 diminue dans une tranche d’âge donnée.

On ne connait pas précisément la raison de cette diminution mais on pense que deux éléments pourraient y avoir contribué : l’élévation du niveau d’éducation et le meilleur contrôle des facteurs de risques cardiovasculaires. Ce qui veut dire que s’occuper de cette maladie va au delà de l’aspect médicamenteux et est aussi une vraie question d’ordre sociétal : comment gérer au mieux sa santé au quotidien et élever le niveau d’éducation.

FHI --- Quels sont vos conseils/recommandations pour les patients et familles de patients ?
Pr.Mathieu CECCALDI --- Ils sont de 2 niveaux : La prévention pour tous, afin de retarder la maladie ou d’en atténuer les symptômes. Des programmes de prévention primaire basés sur des conseils simples liés à l’attention, à l’alimentation se mettent en place : rester actif, en lien avec les autres, éviter l’isolement, avoir des activités cognitives, qui sollicitent des prises d’initiatives. Prendre soin de son alimentation, éviter les aliments néfastes qui augmentent le cholestérol ou l’hypertension, augmenter les aliments protecteurs antioxydants...

Des études sont actuellement mises en place pour évaluer l'éventuel effet de certains compléments nutritionnels/ alicaments sur le déclin cognitif. Il existe aussi des programmes de prévention secondaire, avec des thérapeutiques innovantes très spécifiques, pour les personnes "à risque" de développer ultérieurement un handicap cognitif lié à maladie d'Alzhiemer. La recherche nous concerne tous et on doit encourager et favoriser la participation aux essais cliniques, en particulier dans le domaine de la prévention.

Concernant les malades, il ne faut rien négliger et ’explorer toutes les pistes : leur contexte de vie, leur relation aux autres, les aides humaines, qui ont aussi beaucoup d’impact sur l’évolution de la maladie. Nous encourageons les aidants à s’intéresser aux approches non médicamenteuses : favoriser les environnements plaisants, le moins anxiogènes possible, la communication non verbale quand la fonction linguistique est trop altérée, explorer tout ce qui peut apporter du plaisir et du bien être aux patients.

C’est dans ce contexte que l’Institut de la Maladie d’Alzheimer, association partenaire de DHUNE a développé un pôle culturel pour proposer aux patients et aux aidants d’accéder à des sorties et ateliers culturels dans des conditions adaptées à leur handicap. Car il est surprenant de voir à quel point même des personnes à des stades évolués de la maladie peuvent continuer à apprécier ces activités, et manifestent de l’intérêt pour ce qu’on leur montre et ce qu’on leur fait partager. Notre but : que le malade reste dans la cité et qu'il puisse accéder, lui aussi, aux bienfaits de la découverte et de la culture.

FHI --- Quelles sont les prochaines actualités autour de la maladie d’Alzheimer à Marseille ?
Pr.Mathieu CECCALDI --- A Marseille, nous inaugurons les 22 septembre un nouveau local mis à disposition de l’IMA par la municipalité, avec la mise en place de diverses activités dans le domaine culturel complémentaires des visites et des ateliers dans les musées et les lieux de culture.

Sources : DHUNE